Der Vergleich der Tacrolimus(TAC)-Formulierungen – LCPT vs. TAC mit sofortiger (IR-TAC) vs. herkömmlicher verzögerter Wirkstofffreisetzung (ER-TAC) – gab wichtige Hinweise auf mögliche Vorteile von LCPT, u. a. bei Metabolisierung/Bioverfügbarkeit sowie Toxizität nach Nieren(NTx)- und Lebertransplantation (LTx).^1-5

Eine retrospektive Singlecenter-Beobachtungs-Kohortenstudie verglich pharmakokinetische und klinische Endpunkte bei NTx-Empfänger*innen unter einer Immunsuppression (IS) mit LCPT vs. IR-TAC über 3 Jahre.¹

 

• In der LCPT-Gruppe gab es weniger TAC Fast Metabolizer und seltener biopsiegesicherte Abstoßungen.
• Keine Unterschiede zeigten sich bei Überlebensraten und todeszensiertem Transplantatverlust.

Die prospektive nicht-interventionelle HDTACRO-Studie untersuchte LCPT vs. IR-TAC nach De-novo-LTx und zeigte, dass die Zahl der Dosisanpassungen bis zum Erreichen der Talspiegel sowie die Adhärenz unter beiden Therapien vergleichbar waren.² Dass LCPT im Vergleich zu ER-TAC nach LTx in Hinblick auf mögliche Folgeerkrankungen überlegen ist, zeigte die MOTTO-Studie. In der Intention-to-Treat-Analyse trat unter LCPT nach 1 Jahr der primäre zusammengesetzte Endpunkt (1 von 3 Ereignissen: PTDM, neuauftretende Hypertonie und/oder chronische Nierenerkrankung) signifikant seltener auf als unter ER-TAC (50,9 % vs. 71,2%, p = 0,046).^3,4

Wie sich eine Umstellung von IR-TAC auf LCPT hier auswirkt, überprüft die multizentrische, retrospektive Protect RENvarsus-Studie. Eingeschlossen sind bisher circa 300 NTx-Patient*innen, die ≥ 1 Monat post-Tx von IR-TAC auf LCPT umgestellt wurden. Laut ersten Ergebnissen des 5-Jahres-Follow-ups könnte ein früher Wechsel von IR-TAC auf LCPT vorteilhaft sein:⁵

 

• Beide Metabolisierungsgruppen hatten eine steigende C/D-Ratio und damit bessere Bioverfügbarkeit, geringeren Dosisbedarf und niedrige Komplikationsraten im Verlauf.⁵
• Schnelle Metabolisierer profitierten zudem von einer deutlichen und anhaltenden Verbesserung der Nierenfunktion. Die bisherigen Auswertungen zeigten einen signifikanten Anstieg der eGFR im Follow-up über die ersten vier Jahre.⁵

Therapeutische Herausforderungen sind das Erreichen und Einhalten der TAC-Zielspiegel und die inter- und intraindividuelle Variabilität von TAC. Aktuelle Studien vom DTG zeigen neue Wege in Richtung personalisierte IS und Therapiemonitoring.^6-9

 

Frühes Erreichen der TAC-Zielspiegel: In einer retrospektiven Analyse war eine hohe Zahl an Tagen mit subtherapeutischen Zielspiegel (Tag 1–10 post-Tx) mit einem erhöhten Abstoßungsrisiko in den ersten 12 und 60 Monaten verbunden, unabhängig von der Induktionstherapie. Vor allem Fast Metabolizer könnten durch subtherapeutische Wertegefährdet sein.⁶

 

Darmmikrobiom: Nur ca. 50% der TAC-Spiegel-Variabilität ist durch bekannte Einflussfaktoren erklärbar. Eine Interimsanalyse der PRISMA-Studie untersuchte den Einfluss des Darmmikrobioms auf den TAC-Metabolismus und wies eine signifikante Mikrobiom-Verschiebung nach Tx nach. Sie identifizierte 6 Bakterien-Gattungen, die mit hohem TAC-Metabolismus verbunden sind und TAC in vitro inaktivieren. Das Mikrobiom-Modellübertraf dabei ein klinisches Modell zur Prädiktion des TAC-Metabolismus.⁷

• In einer Studie an LTx-Patient*innen mit und ohne Calcineurininhibitor(CNI)-Reduktion im Rahmen einer personalisierten IS zeigte sich unter CNI-Reduktion eine Stabilisierung der Nierenfunktion ohne erhöhte Abstoßungsrate. Ohne CNI-Reduktionnahm die Nierenfunktion dagegen ab.⁸
• Als erfolgversprechende Ergänzung des Therapiemonitorings wurde die TAC-Spiegelmessung aus Trockenblutextrakt vorgestellt, die gerade klinisch validiert wird.⁹

1. Eleftheriadis G et al. Comparison of immediate release (IR) tacrolimus vs extended release (XR) LCP-tacrolimus– a single-center retrospective observational cohort study. DTG 2024; 07.09.–09.09.2024; Freiburg/Breisgau; Abstract und Vortrag Y02-06.
2. Khajeh E et al. HDTACRO: A prospective study on the impact of Tacrolimus-based immunosuppression after liver transplantation. DTG 2024; 07.09.–09.09.2024; Freiburg/Breisgau; Poster und Abstract PV01-063.
3. R. Taubert. Immunsuppression organspezifisch. DTG 2024; 07.09.–09.09.2024; Freiburg/Breisgau; Vortrag M01-01.
4. Mulder MB et al. Modifying Tacrolimus-related Toxicity After Liver Transplantation Comparing Life Cycle Pharma Tacrolimus Versus Extended-released Tacrolimus: A Multicenter, Randomized Controlled Trial. Transplant Direct 2024; 10(4):e1612.
5. Thölking G et al. First interim results from the Protection of Renal Function after Conversion of fast IR-Tac Metabolizers to Envarsus^® study (The Protect RENvarsus study). DTG 2024; 07.09.–09.09.2024; Freiburg/Breisgau; Abstract und Poster PV03-07.
6. Menke AF et al. Subtherapeutic tacrolimus target trough levels in the first ten days after kidney transplantation correlate with increased rejection rates. DTG 2024; 07.09.–09.09.2024; Freiburg/Breisgau; Abstract und Poster PV03-01.
7. Baghai Arassi M et al. The PRISMA Trial – Exploring the role of the gut microbiome inpersonalised immunosuppressive therapy in kidney transplant recipients. DTG 2024;07.09.–09.09.2024; Freiburg/Breisgau; Abstract und Poster PV03-08.
8. Kielkowski A et al. Long-term renal benefit of a CNI-sparing regimen in a biopsy-guided personalized immunosuppression program after liver transplantation. DTG 2024;07.09.–09.09.2024; Freiburg/Breisgau; Abstract und Poster PV02-01.
9. Hammett C et al. Klinische Validierung eines Tacrolimus-Therapiemonitorings mittels Trockenblutkarten bei Nierentransplantierten. DTG 2024; 07.09.–09.09.2024;Freiburg/Breisgau; Abstract und Poster PV03-12.

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